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骨保护素作为肿瘤因子受体超家族成员之一，与核因子kB 受体活化因子配体、核因子κB受体活化因子共同构成骨保护素系统参与骨吸收与骨形成的调控。

骨保护素(osteoprotegerin，OPG)是1997年由两个独立的实验室发现的一种可溶性分泌型糖蛋白，因其具有调节骨密度的作用而命名。

随着对其研究的不断深入，发现其不仅是骨代谢过程中的调节因子，同时也是一种重要的血管调节因子，在动脉粥样硬化过程中起着重要作用。

骨保护素

骨保护素是一种可溶性分泌型糖蛋白，与肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis facto receptor，TNFR)超家族具有高度同源性，为TNFR家族的一员，与其它TNFR 家族成员相比缺少跨膜和胞浆区域，不具有膜结合结构。

人骨保护素基因位于染色体8q23-24，全长29kb，由401个氨基酸组成，编码5个外显子，包括7个结构域(D1~ D7)

7个结构域形成3个功能区，分别为N-末端的4个富含半胱氨酸结构区域(D1一 D4)C-末端的2个死亡结构区域(D5~D6) 1个包含肝素结合位点及半胱氨酸残基的第七结构区域(D7)。

骨保护素在人体组织内分布广泛，在成人肺、心、肾、肝、骨髓等组织中表达程度较高，而在大脑、胎盘中表达水平较低。在骨组织中，主要由成骨细胞产生。在血管系统，内皮细胞(endothelial cellsECs)和平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs是其主要来源。

其表达调控受诸多因素影响，如甲状旁腺激素、糖皮质激素可下调骨保护素表达水平，而雌激素、血管活性肠肽、NO、Ca2+等可促进其表达。

骨保护素的主要作用是影响骨代谢，通过与核因子kB受体活化因子配体(receptor activator ofnuclean factor kBligandRANKL)结合，拮抗RANKL介导的生物学效应，阻断破骨细胞的分化途径，抑制破骨细胞的分化、活化、成熟及诱导其凋亡。

而在血管系统，骨保护素被证实可促进微血管ECs增殖与迁移，诱导新生血管形成，同时还有ECs保护作用。

骨保护素与颈动脉粥样硬化相关性

早在OPG发现的初期研究者就已发现OPG的血管保护作用。在动物研究中发现，选择性OPG基因敲除的小鼠出现早发的严重的骨质疏松及主动脉、肾动脉钙化。

也在OPG载脂蛋白E基因敲除的小鼠模型中观察到严重的血管钙化及动脉硬化，均提示OPG具有防止动脉硬化作用。

但许多临床研究却发现血清OPG水平与血管硬化程度呈正相关，发现随OPG浓度的升高，颈动脉钙化和粥样斑块等反应动脉硬化的指标的检出率明显增加。

大型流行病学调查亦发现 OPG水平与颈动脉IMT成正相关，且呈增龄性表现。随后的多项相关实验数据进一步证实高OPG水平与颈动脉粥样硬化有关。

究竟OPG是血管的保护因素还是动脉硬化的初始因素?目前大多学者观点认为血管病变时血清 OPG水平升高是机体的应答性保护机制，并非动脉粥样硬化的始因。

现代医学认为AS的形成是血管对内皮、内膜损伤作出的炎症-纤维增生性反应的结果，内皮功能损害是AS发病的首要环节，炎症是AS发病的中心环节。而OPG系统作为骨代谢的重要信号通路，涉及多种炎症、免疫因子，血清 OPG的升高可能与相关促炎介质调控有关。

如相关研究表明IL-1a、IL-1β、TNFa等多种炎症因子可刺激ECs和VSMCs产生内源性OPG与此同时这些炎症因子上调ICAM-1、VCAM-1等细胞粘附分子表达水平，促进白细胞粘附，参与血管内皮功能损害，促发动脉粥样硬化进程。

而由 ECs和VSMCs产生的内源性OPG可通过调控碱性磷酸酶(alkalinephosphataseALP)活性，抑制血管钙化，此外OPG还可通过触发细胞级联信号，竞争性抑制 TRAIL 与内皮细胞TRAIL受体结合，抑制TRAIL介导细胞凋亡作用。

故 OPG的升高实为机体对血管损害的应答保护机制。但其确切机制仍在进一步研究当中。

骨保护素与血管内皮功能障碍

血管内皮对于维持正常血管功能具有至关重要的作用，血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)病变的重要起始环节。肱动脉血流介导的扩张(flow-me diated dilatation，FMD)是评估内皮功能的常用无创性检查指标。

在高尿酸血症患者中进行的一项对照研究发现，合并高尿酸血症的患者血清骨保护素水平高于对照组，而FMD明显降低，在抗尿酸治疗后试验组患者血清骨保护素水平显著下降，同时较低的FMD亦较前有所改善。

此外，在不同疾病人群中进行的多项研究也发现，血清骨保护素水平与FMD降低呈负性相关，表明骨保护素与血管内皮功能障碍密切相关。

除FMD外，内源性一氧化氮合酶抑制剂(NOS)非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是另一可以反映血管内皮损伤的指标。

对原发性高血压病患者骨保护素、尿微量白蛋白/肌酐比值(albumin creatinine ratio，ACR)及A DMA间内在联系的研究中发现，具有高骨保护素水平的高血压患者其24h收缩压、ACR、ADMA水平均高于低骨保护素水平的患者。

即高骨保护素水平伴随着明显的蛋白尿及血管内皮功能障碍，进一步证实了骨保护素与内皮功能障碍间的关联性。

有观点认为骨保护素参与内皮损伤可能是通过与RANKL特异性结合，阻断RANKL介导的具有保护血管内皮功能的一氧化氮合酶信号通路，从而增加炎性细胞粘附、迁移，激活金属蛋白酶活性。

骨保护素与动脉粥样硬化

早在骨保护素发现的初期已有研究者发现，选择性骨保护素基因敲除的小鼠可出现严重的骨质疏松，此外亦可见广泛的动脉钙化，而出现钙化的血管多为内源性骨保护素表达的动脉血管，表明血管钙化与骨质疏松可能存在共同发病机制。

且骨保护素可能具有抑制血管钙化的血管保护作用。此外，在另一骨保护素及载脂蛋白E基因敲除的动物模型中也观察到严重的血管钙化及动脉硬化现象，进一步说明骨保护素具有抗动脉钙化的作用。

骨保护素虽可阻断血管钙化的一系列进展，但对已发生的血管钙化却无逆转作用!。

目前的大多数的动物实验研究支持骨保护素的血管保护作用。然而不断涌现的临床及流行病学证据显示，血清高骨保护素水平与包括冠心病在内的动脉粥样硬化性疾病密切相关。

研究纳入了年龄层分布在25~85岁的6516名受试者，研究结果显示骨保护素水平与颈动脉内膜中层厚度(carotid intima mediathickness，CIMT)成正相关，且尤其在55岁以上受试者人群中更为明显，提示骨保护素可作为AS的标志物。

近期有学者对155例疑诊冠心病的患者行选择性冠脉造影检查及心脏 CT扫描，并同时测定血清骨保护素水平，结果发现在校正了年龄、性别、高血压病、糖尿病等传统心血管相关危险因素后，血清骨保护素水平与病变血管范围及病变严重程度呈线性相关。

不仅如此，CLARICOR研究对4063例冠心病患者进行长达6年的随访调查，结果证实血清骨保护素水平可良好的预测患者长期心血管事件及全因死亡率。但也有学者认为虽然骨保护素虽可作为冠状动脉粥样硬化的预测指标，但与冠脉病变程度并不具有相关性。

骨保护素基因多态性与动脉粥样硬化

近年来，遗传因素在动脉粥样硬化疾病发病中逐渐被重视，而从基因多态性角度研究不同个体疾病的多方差异性也已成为研究热点。目前骨保护素基因多态性的研究主要集中在以下位点:163A/G、209G/A、245T/G、889C/T、950T/C、1181G/C、6890A/C。

发现骨保护素950T/C和1181G/C与男性主动脉钙化及冠状动脉疾病的风险显著相关，尤以950T/C对血管的形态及动脉粥样硬化的影响更加显著。

分别在颈动脉硬化患者及合并有缺血性卒中病史的糖尿病患者中观察到245T/G、950T/C、1181G/C与血清高骨保护素水平密切相关，此外还发现245T/G950T/C的隐性基因型，1181G/C的显性基因型与颈动脉斑块易损性有关，且与血清高骨保护素水平相关。

我国有学者通过研究2型糖尿病合并冠心病患者骨保护素245T/G950T/C 1181G/C3个位点的基因多态性发现，950T/C的C等位基因与冠心病风险具有相关性，但245T/G、1181G/C则不然。

还发现，骨保护素245T/G950T/C、1181G/C多态性与外周动脉闭塞性疾病(peripheral arterial occlusive disease, PAOD)独立相关。

血管病变时骨保护素升高的机制

究竟骨保护素是血管的保护因子还是血管损伤的标志物?大多数研究者认为血管病变时血清升高的骨保护素水平是机体防止血管病变进展的一种应答机制，并非动脉粥样硬化的原因，其具体作用机制尚未明确。目前认为可能与以下方面有关。

骨保护素与ALP、BMP:

血管钙化是一种类似于骨生成的活跃的血管结构骨化过程，涉及多种骨形成相关蛋白。如碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)为血管钙化过程中重要的引发剂，骨保护素基因敲除的小鼠动物模型中可观察到ALP水平明显升高。

而在应用骨保护素治疗后ALP水平可恢复至正常，且ALP活性与血管钙化病变密切相关，推测骨保护素可能通过下调ALP 活性抑制血管钙化病变进展。

骨形成蛋白(Bone morphogenetic protein, BMP)是参与成骨细胞分化的生长因子，在动脉粥样硬化斑块区域，ECs、VSMCs、泡沫细胞可见大量BMP-2、BMP-4表达。RANKL在斑块钙化病变区域表达水平较正常动脉血管明显升高。

通过BMP-4 介导途径启动成骨信号转导上调ALP 活性，骨保护素作为RANKL的假性受体，可在钙化及病态血管中与RANKL结合，下调ALP 活性，发挥血管保护作用。

而BMP-2可增强Wnt/Beat-catenin信号依赖的骨保护素启动子的转录激活，与此同时，Smad-1 和 Smad-2 蛋白反应性与Wnt/Beat-catenin结合位点结合，进一步放大促骨保护素表达效应。

骨保护素与细胞凋亡:

骨保护素可通过与TRAIL结合，抑制TRAIL介导的细胞凋亡作用。由血管钙化部位的巨噬细胞、平滑肌细胞大量表达的骨桥蛋白(Osteopontin，OPN)，与内皮细胞表面的整合素avβ3相互作用，触发依赖NF-yB的骨保护素产生。

骨保护素通过传递整合素NF-yB诱导的存活信号，中和TRAIL，阻止TRAIL 与内皮细胞 TRAIL 受体结合，抑制其特异性诱导细胞凋亡作用。认为骨保护素与TRAIL结合减弱 TRAIL介导的凋亡可能是因为激活了integrin/FAK/Akt信号通路。

近期发现骨保护素水平增高时内皮祖细胞(endothelial progenitor cell，EPCs)数量减少，进一步研究发现骨保护素通过NOX-2、NOX-4 及ERK-1/2、p38MAPK信号通路调控活性氧(reactive oxygen species，ROS)表达水平，诱导EPCs凋亡。

而NOX-2、NOX-4缺失或抑制 ERK-1/2、p38 MAPK信号通路，ROS生成减少，EPCs凋亡亦减少，推测 NOX、 MAPK信号通路及ROS间形成前反馈环路。

骨保护素与炎症;

炎症、免疫是AS发病的重要中介及中心环节，多种炎症因子可刺激 ECs 和 VSMCs产生骨保护素，并上调细胞间粘附因子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)、

血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1VCAM-1)、E选择素等内皮细胞粘附分子表达水平，促进白细胞附着，单核细胞及淋巴细胞向血管壁内皮细胞迁移。

研究表明促炎介质TNF-a、IL-1 血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)均可促进骨保护素的表达与释放，如促炎性介质TNF-a可促进血管平滑肌细胞及血管内皮细胞骨保护素分泌。

但与此同时，TNF-a 可通过激发 ALP 活性而参与动脉粥样硬化进展，换言之即促进动脉粥样硬化病变的炎性介质可能同时可促进内源性骨保护素分泌，骨保护素的升高实为血管损伤反应的应答机制。

现有的大量研究结果表明，骨保护素为重要的血管调节因子，与动脉粥样硬化密切相关，但是其机制仍未完全明确，且目前骨保护素相关基因多态性方面研究较为局限，仍需更多大规模临床研究。