提高CAR-T疗法治疗效果的两大途径:+化疗、+免疫疗法

CAR-T细胞疗法对B-细胞白血病和淋巴瘤患者的治疗起到了显著的作用。然而，不同的CAR设计以及治疗协议方案似乎影响着患者的响应持久性。此外，患者接受同样的CARs是否会产生响应的决定因素仍然不清晰。

在瑞典，一项使用三代CAR-T细胞的I/IIa期试验正在进行。研究人员打算比较每一位患者对治疗反应的肿瘤生物学和免疫学。CAR-T细胞疗法是这个患者小组治疗方案中的一个强大工具。不过，研究人员需要进行多因子机制的基础研究，从而给患者提供最好的选择。

这样的研究对扩大CAR-T疗法在CD19+ B-cell恶性肿瘤之外的成功至关重要。本综述主要讲述了CAR-T疗法在治疗淋巴瘤中的障碍，确定了发展下一代CAR-T疗法需要进一步研究的相关因素。

CAR-T细胞浸润障碍

众所周知，T细胞存在于大多数的肿瘤中，且肿瘤浸润T细胞的数量与积极的总生存期相关。然而，研究T细胞在肿瘤中的定位时发现，大多数的T细胞在肿瘤间质中，只有少数细胞（甚至没有）能够浸润到实质（parenchyma）中。这其实受到了很多因素的影响。例如，在肿瘤病变处血管功能失调，可能不表达T细胞attachment、rolling和diapedesis必要的受体，包括ICAM-1、VCAM-1和P/E-selectins；此外，也可能是T细胞缺乏与受体相对的配体，比如整合蛋白α4β1(VLA-4)、LFA-1，还有PSGL-1和CD43。

免疫抑制

免疫抑制是指逃避抗肿瘤免疫反应的一种机制，也是免疫疗法最困难的障碍之一。肿瘤能够释放一些抑制性物质，比如TGFβ 和IL10，直接影响T细胞的增殖和细胞毒性作用。这些物质还可以抑制抗原呈递细胞，阻碍T细胞的激活。此外，TGFβ在驱动na"ive T细胞分化为Tregs的过程中扮演者关键的角色；IL10能够促进M2巨噬细胞的分化。Tregs之后会贡献更多的TGFβ、IL10以及其它的抑制因子，比如IL35、adenosine。除了产生IL10 、TGFβ，M2巨噬细胞还会产生“吸引”CCR4+ Tregs的CCL22。此外，它们会表达PDL1，抑制激活的PD1+ T-cells。

提高CAR-T细胞疗法疗效的方法

如果不接受预处理治疗，CAR-T细胞疗法的效果是有限的。预处理化学疗法通常是帮助接受免疫治疗的患者减少Tregs和MDSCs。进一步说，化疗使淋巴细胞或骨髓细胞耗尽能够诱导骨髓细胞因子的产生，从而恢复免疫细胞的数量，有利于激活抗肿瘤反应。最常用的协议（protocol）是由NIH制定的，即在注入体外扩增的黑色素瘤特异性T细胞前要使用氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）。

这个协议在注入CAR-T细胞前也使用，但是考虑到毒性问题，也要参考其它的方案。Metronomic cyclophosphamide被用于接受免疫治疗的患者是为了控制抑制的免疫细胞。如果不影响抗肿瘤反应，这样协助性的化疗协议可能具有很大的价值。

另一方面，其它免疫疗法也可以增强CAR-T细胞的能力。例如，靶向CTLA-4 和PDL1/PD1通路的检查点抑制抗体能够防止CAR-T细胞在淋巴瘤病变中耗尽。另外一个组合是溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。这是一个高效的组合，因为大部分病毒具有天生的免疫刺激性，且能够吸引T细胞到感染部位。溶瘤病毒使免疫刺激性蛋白表达在肿瘤区域可能进一步增强CAR-T细胞的效力。