肺动脉高压是左向右分流先天性心脏病中最严重、最常见的并发症之一，由于存在肺血管内皮受损，内皮功能的障碍，在行体外循环手术时更易受到全身炎症反应综合症及缺血再灌注损伤的影响使肺功能不全成为体外循环后最常见并发症之一。

体外循环术后肝功能障碍的发生率高达15﹪-30﹪。几乎所有先天性心脏病合并肺动脉高压患者行心内直视术后均有不同程度的肺功能减退，轻者仅表现为肺换气功能障碍及呼吸力学改变等亚临床症状，重者则表现为急性肺损伤。

成人呼吸窘迫综合症，而后者有较高的病亡率。因此，体外循环后肺损伤成为心血管外科医生面临的最棘手的问题之一。

研究发现一氧化氮的代谢异常在体外循环后肺损伤中起着关键作用。临床监测发现，CPB术后患者呼出气体中NO的浓度明显减少，并与肺顺应性下降，肺动脉阻力增高，肺泡动脉血氧梯度异常有明显相关性。

吸入NO可以明显减轻心内直视手术的肺缺血再灌注损伤，降低肺动脉压和改善术后肺功能，尤其是术前合并肺动脉高压患者，对先天性心脏病肺动脉高压心内直视术的患者在肺再灌注期间吸入NO，以期减轻术后肺功能不全和保持血流动力学的稳定，亦取得良好效果。

一氧化氮具有独特的理化性质和生物学活性，有选择性扩张肺血管，降低肺动脉阻力和肺动脉压力，提高血流量，通过降低肺内分流率（Qs/Qt)。

使血管外肺水减少而减轻肺水肿可以改善氧和，提高氧合指数（PaO2/FiO2)，能使更多的肺泡参与气体交换，并使肺内通气/血流比调节到较理想水平，从而提高通气效率，并可以改善胸肺顺应性。

一氧化氮吸入减轻体外循环后肺损伤的机制可能如下：NO可抑制中性粒细胞、血小板的激活，减少氧自由基产生，也可以抑制中性粒细胞黏附并减少中性粒细胞表面黏附分子的表达，NO通过调节NF-KB途径和一氧化氮合酶途径。

抑制多种炎症介质的产生，抑制血管内皮细胞的活化/损伤，保护血管内皮，改善血管内皮因子的失调而改善肺功能，同时还可以保护肺表面活性物质的作用。

一氧化氮因其本身具有的双重生物学作用，使一氧化氮在急性肺损伤炎症反应中的双向调节作用，高浓度的一氧化氮不仅能产生毒副作用，还可能加重肺组织的损伤。

因此应用一氧化氮吸入时良好的监测及合适的浓度尤为重要。大量医学研究证明20ppm的NO吸入安全有效。

本研究是以先天性心脏合并肺动脉高压的患者为研究对象，旨在揭示吸入NO对先天性心脏合并肺动脉高压患者肺功能和血流动力学的影响，以期以改善肺功能及右心功能同时保持血流动力学稳定。

一氧化氮吸入与体外循环后肺损伤

肺动脉高压是左向右分流先天性心脏病中最严重、最常见的并发症，由于存在肺血管内皮细胞功能异常，在行体外循环手术时更易受到全身炎症反应综合征及缺血再灌注损伤的影响使肺功能不全成为体外循环后最常见并发症之一。

近年来，国内外研究表明，术后吸入NO，可以减轻体外循环后肺损伤，降低肺动脉压力，改善肺功能。现对先天性心脏病合并重度肺动脉高压患者心内直视术后吸入NO，以减轻术后肺损伤和保持血流动力学稳定。

体外循环时当血液接触非生理性管道后激活补体、白细胞和血小板等系统，释放出C3a和C5a、炎性细胞因子、内皮素、内毒素及血栓素等炎性介质，从而导致一系列脏器的病理生理改变。

肺是最易受其影响的要器官之一，白细胞在肺血管内大量聚集，激活的白细胞释放大量蛋白水解酶类、氧自由基及花生四烯酸等，导致肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞肿胀、坏死。

同时，激活白细胞，特别是中性粒细胞，使其表面的黏附CD11/CD18和已受损的内皮细胞黏附分子发生强烈的黏附反应。

此外，中性粒细胞黏附、扣押于病变后管腔狭小的肺小血管扣压，并产生氧自由基酶和其他炎症介质的相互作用，参与破坏肺组织结构和影响肺血管的形态。

C3a.C5a具有过敏毒素作用，可使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺，溶酶体酶及氧自由基，引起血管扩张、毛细血管通透性增加及平滑肌收缩，严重者可致组织水肿、毛细血管渗漏综合征、急性呼吸窘迫综合征或MODS。

而肿瘤坏死因子（TNF)、白细胞介素-8(IL-8）等细胞因子及血栓素A2、内皮素被释放致使心功能下降，肺小血管强烈收缩，血小板聚集及细胞内Ca2+水平增高等。

CPB过程中，活化的血小板发生肺内黏附、聚集、扣押于肺组织，释放出纤溶酶原和纤维蛋白原引起炎症反应，并可能通过分泌细胞毒性代谢产物引起内皮细胞损伤和组织水肿。

研究发现体外循环前分离出血液中20%的血小板并在术后回输，能明显改善心脏手术后的心功能和肺功能，认为这可能与这种方法减少了体外循环对血小板数量和功能的影响有关。

同时体外循环开始后，体内大部分血液经腔静脉插管引人心肺机，肺动脉血流减少，尤其阻断腔静脉血流后肺得不到充分降温而处于“高温”、缺氧、高代谢状况，导致肺缺血性损害。物质。

观察了体外循环后肺组织的形态学改变，发现肺泡I型上皮细胞肿胀明显并有坏死样改变，而Ⅱ型上皮细胞则主要表现为肿胀。体外循环期间产生的氧自由基破坏了肺泡Ⅱ型上皮细胞，影响了肺表面活性物质的生成，容易导致肺部并发症的发生。

恢复肺循环后产生大量氧自由基、细胞内Ca2+超载及内源性一氧化氮含量下降，进一步加剧肺损害。特别是肺动脉高压患者肺血管内皮细胞已有损伤，更易受到缺血的打击。

另外，激活的血小板、白细胞和缺血的肺组织均使肺内产生血栓素A2和内皮素－1，后二者具有强烈的缩血管作用，升高肺动脉压及肺脏毛细血管压，增加肺血管的渗透性和肺血管阻力。

发现一氧化氮的代谢异常在肺损伤中起着关键作用。在接受CPB后的患者中，术前及术后对其呼出的一氧化氮进行监测发现术后呼出的一氧化氮NO水平明显较术前低。

引发再灌注肺气体功能不全的始发因素，加体外循环时激活血小板、白细胞和补体系统等因素，肺功能进一步恶化临床监测发现，CPB术后患者呼出气体中NO的浓度明显减少，并与肺顺应性下降，肺动脉阻力增高，肺泡动脉血氧梯度异常有明显相关性。

因此，早期即给予吸入NO以减轻肺再灌注损伤，维持内皮细胞功能的稳定.发现吸入NO对再灌注肺功能有良好的效果。对先天性心脏病肺动脉高压心内直视术的患者在肺再灌注期间吸入NO,以期减轻术后肺功能不全和保持血流动力学的稳定，亦取得良好效果。

在猪的单肺移植、兔的缺血再灌注和心脏停搏肺缺血再灌注的实验模型中，吸入NO能明显降低PA和PVR,增加PO2，减轻肺再灌注损伤，可明显改善肺的氧合功能和肺顺应性。这些研究均提示应用NO能减轻CPB诱发的全身炎症，从而改善术后肺功能。

一氧化氮(NO）是由一氧化氮合酶（NOS）以L－精氨酸（L-Arg）及分子氧为底物，经过氧化反应生成。一氧化氮是一种难溶于水的脂溶性气体，因为它的分子结构中具有不配对电子，所以它是一种自由基。

它具有独特的理化性质和生物学活性，分子小，结构简单，具有脂溶性，能通过生物膜快速扩散，因而在细胞间较广泛地起作用。

吸入一氧化氮，可由肺泡迅速扩散到肺血管平滑肌层与鸟苷酸环化酶中血红素基因结合激活鸟苷酸环化酶而发挥生物学效应，通过cGMP刺激cAMP磷酸二酯酶激活途径，NO和cGMP均可降低血管平滑肌细胞L－型钙通道电流与平滑肌收缩反应。

cAMP磷酸二酯酶的激活降低了细胞内cAMP水平和蛋白激酶A的活性，反过来改变了包括L－型钙通道的（亚基在内的几种靶蛋白的磷酸化。研究发现高浓度的NO供体或GMP类似物也可激活蛋白激酶G，蛋白激酶G能降低Ca2+内流强度和平滑肌细胞收缩反应。

当一氧化氮弥散入血流立即与血红蛋白结合而失活，从而有选择性扩张肺血管，使血管平滑肌松弛。降低肺动脉阻力和肺动脉压力，提高血流量，减少肺外分流，使血管外肺水减少而减轻肺水肿可以改善氧和情况而不出现体循环压力降低。

一氧化氮尚有扩张支气管平滑肌作用，从而改善胸肺顺应性。同时它是一个具有多种生理活性的小分子化学物质.可抑制中性粒细胞、血小板的激活，抑制多种炎症介质的产生，因此具有良好的抗炎作用。

吸入NO可以明显减轻心内直视手术的肺缺血再灌注损伤，降低肺动脉压和改善术后肺功能，尤其是术前并肺动脉高压患者.一氧化氮吸入减轻体外循环后肺损伤的机制可能如下：

1.NO对中性粒细胞的作用

中性粒细胞在内毒素C3a,C5a等的刺激下被激活，表达表面附受体CDllb/CD18复合物，Cllb/CD18复合物与激活内皮细胞表达的细胞间黏附分子（ICAM）结合。

导致中性粒细胞与内皮细胞紧密粘附，并释放多种炎症介质，损伤组织，加速炎症反应.NO具有较好地抑制中性粒细胞激活黏附的功能，作用机制较为复杂。

①通过增加中性粒细胞内的环鸟苷酸（cGMP）直接抑制中性粒细胞的激活与黏附②抑制化学趋化性及减少中性粒细胞氧化作用的爆发而抑制炎症反应。

肺损伤发生之前，即出现中性粒细胞由外周血管转移到肺组织中，肺损伤的严重程度与中性粒细胞的反流有关。

③抑制血小板活化因子（PAF）的释放，清除自由基，减少两者对中性粒细胞的激活作用。实验证明，吸入外源性NO后也可以抑制中性粒细胞黏附并减少中性粒细胞表面黏附分子的表达。

NO还可以促进中性粒细胞凋亡，凋亡的中性粒细胞不仅脱颗粒，呼吸爆发等促炎功能下降，而且更易被吞噬细胞识别、吞噬。

吞噬大量凋亡的中性粒细胞能够使吞噬细胞产生和释放促炎介质的功能受到抑制，这种凋亡和清除间的动态平衡既防止了中性粒细胞的过度过量激活加重炎症反应，又能避免凋亡的中性粒细胞继发坏死释放毒性内容物加重周围组织的损伤。

2.对炎性细胞因子的影响

炎性细胞因子的大量生成也是CPB中全身炎症反应的突出特征。NO可抑制多种炎性细胞因子的产生，将IL-10基因及结构型NOS(cNOS）基因转入内皮细胞，然后将内皮细胞粘在体外循环管道上，在兔子股一股旁路循环中进行1h的部分体外循环，发现NO水平明显高于对照组，而炎症介质IL-8明显低于对照组。

表明NO对炎性细胞因子的产生具有较好的抑制作用。内皮细胞，中性粒细胞、巨噬细胞等多种细胞均可产生炎症介质，NO可能抑制了这些细胞的激活与释放而使血浆中炎症介质减少。NO参与炎症反应的调节主要通过NF-KB途径和一氧化氮合酶途径。

⑴一氧化氮合酶途径。iNOS主要位于中性粒细胞和巨噬细胞中，多种细胞因子都可以促进巨噬细胞表达iNOS，进而产生大量内源性NO。

急性肺损伤时iNOSmRNA与蛋白的表达明显增加活性也增强。iNOS活性增加后，中性粒细胞在肺泡腔及肺间质的聚集明显增加，活性增强。活化的中性粒细胞产生大量的炎症介质，扩大炎症反应，加重肺组织损伤。

此外，iNOS活性增加后催化产生的内源性NO也参与了ALI的炎症过程。NO通过调节iNOSmRNA、蛋白的表达，影响酶活性，对炎症反应发挥重要的调节作用。

⑵NF-KB途径，NF-KB存在于多种细胞，是多种炎症反应的共同途径之一，受到外界刺激而活化，启动基因转录和蛋白合成，是导致肺炎症反应的分子机制之一。

并参与细胞增殖，免疫和凋亡等病理生理过程中的基因调控。实验观察到大鼠LP致肺损伤后，肺组织核蛋白核因子NF-KB(NF-rc8）活性增强，其峰值与肺匀浆肿瘤坏死因-a(TNF-a）水平峰值成正相关。

而NO吸入后肺损伤大鼠肺组织核蛋白的NF-wB活性显著降低，相应的肺组织匀浆TNF-e水平也显著下降，显示：肺损伤时NO吸人通过抑制NF-B活化而下调TNF-a的表达。

3.NO抑制血管内皮细胞的活化/损伤

CPB产生的过敏毒素及细胞因子等均可使内皮细胞激活，并上调黏附分子如ICAM、血管细胞黏附分子（VCAM）的表达，这些黏附分子介导着中性粒细胞及血小板在内皮细胞上的黏附而参与机体炎症性反应，引起内皮及内皮下组织损伤，内皮功能障碍。

吸入NO后可抑制ICAM一1,VCAM一1的表达，逆转CPB引起的内皮功能障碍。NO可以降低毛细血管通透性，一氧化氮可以抑制中性粒细胞，居噬细胞附着血管内皮，还可以抑制炎性细胞膜上NADPH氧化酶，降低超氧化阴离子生成从而起到保护血管内皮的作用。

大量研究表明体外循环后血管内皮功能障碍，血管内皮分泌内源性一氧化氮，前列腺素等内皮舒张因子减少，而内皮素，血栓素增多从而加重肺损伤。吸入一氧化氮可以改善血管内皮因子的失调而改善肺功能。

4.NO抑制氧自由基产生/中和氧自由基

氧自由基在体外循环相关的炎症反应中也起着重要作用。中性粒细胞黏附于内皮细胞后呼吸暴发，产生大量氧自由基。

近年来发现，内皮细胞也可产生超氧化物，大量产生的氧自由基不仅引起内皮细胞介导的血管舒张功能障碍，还对炎性细胞具有很强的趋化作用，进一步加重炎症反应的恶性循环过程，最后导致了肺、心等多种重要器官功能的严重损伤。

适量的NO具有较好的抗氧化功能，这种抗氧化功能与NO,O2－之间的平衡有密切关系。当平衡倾向于生成NO时，NO起拮抗02-的作用，避免了O2－对器官功能的损伤，并可消除02-，减轻对炎性细胞的趋化作用此时NO可发挥较好的抗炎作用。

也证明NO可以清除自由基，其机制可能是抑制了中性粒黏附于血管内皮而减少中性粒细胞的呼吸暴发，也可能是直接杀灭炎症组织形成的氧自由基。

NO浓度较高，可通过抑制细胞DNA复制、降低呼吸链中关键酶的活性、生成具有强氧化性的经自由基等途径而发挥细胞毒作用。

综上所述，先天性心脏病合并肺动脉高压患者由于存在内皮功能障碍在行体外循环时更易出现肺功能受损。

外源性一氧化氮吸入可以明显改善患者的肺功能，但一氧化氮具有双重生物学特性，一氧化氮在急性肺损伤炎症反应中的双向调节作用，因此，应用时正确的流量尤为关键。